血液肿瘤学过继细胞疗法的进展

区域癌症护理协会 (RCCA) 的肿瘤医学专家和血液学家解释了过继细胞疗法以及这一新兴科学领域的进步如何改变许多癌症患者的前景。

什么是细胞免疫疗法？

免疫系统可以保护人免受疾病的侵害。它主要通过识别和攻击抗原、有害微生物（如有害物质、致病细菌和病毒）来实现这一点。

免疫系统还监测身体中癌细胞的发展，并试图杀死它识别出的癌细胞。然而，癌细胞可以逃避检测并最终削弱免疫系统，使人体的自然防御在没有帮助的情况下难以对抗癌症。

通过增强免疫系统，免疫疗法使身体具有识别和消灭癌细胞的能力。有多种类型的免疫疗法可供选择，其中一些最常见的是 检查点抑制剂, 单克隆抗体及 疫苗.

过继细胞疗法是另一种类型的免疫疗法。在过继细胞疗法中，医生通过称为白细胞分离术的过程从患者身上采集血液。这个过程与献血非常相似，通过将静脉注射 (IV) 针插入静脉来抽取适量的血液。然后，血液中的免疫细胞（例如 T 细胞）在实验室中接受特殊处理，以增强其识别和对抗癌症的能力。然后，经过处理的细胞通过静脉输注重新引入患者体内。这个过程根据过继细胞疗法的类型和所治疗的癌症类型而有所不同，如下文更详细地描述。

免疫疗法已显示出治疗白血病和淋巴瘤等血癌以及某些实体瘤的有效性。根据正在进行的研究，过继细胞疗法已被证明是治疗某些血液疾病和其他疾病的可行方法。

过继细胞疗法的类型

医生根据每种疗法的作用原理对细胞免疫疗法的方法进行分类。一些过继性细胞疗法涉及增加体内免疫细胞的数量。其他人则利用基因工程来增强免疫细胞对抗癌症的能力。最常见的过继细胞疗法包括：

CAR T细胞疗法

免疫系统包含数十亿个不同类型的细胞，这些细胞有助于其发挥功能。白细胞，称为淋巴细胞，构成免疫系统的重要组成部分。淋巴细胞进一步分类为：

• B细胞， 产生对抗感染和炎症的抗体
• T细胞， 帮助 B 细胞产生抗体并摧毁受感染的细胞
• 自然杀伤细胞， 有助于攻击受感染的细胞并消灭病毒

CAR T 细胞疗法需要改变患者的 T 细胞，使其能够攻击癌细胞。医生抽取血液并分离白细胞，然后将改变后的血液输回患者体内。然后，T 细胞被送往实验室进行基因工程。

在实验室中，医生将 DNA 引入 T 细胞，在细胞表面产生一种称为嵌合抗原受体 (CAR) 的合成蛋白质。 CAR 使 T 细胞能够检测肿瘤细胞中的抗原，就像检测其他健康威胁（例如传染性病毒或细菌）一样。医生在实验室中繁殖工程化的 CAR T 细胞，当有足够的 T 细胞时，他们将其冷冻并将冷冻的细胞发送到治疗中心。

在治疗过程中，CAR T 细胞重新进入血液并增加数量，以识别和攻击具有目标抗原的癌细胞。除了消除癌细胞外，CAR T 细胞还可以防止复发，因为这些工程细胞通常在输注后在体内保留数月。

工程TCR疗法

在一些患者中，T 细胞无法识别癌细胞。在其他情况下，T 细胞可能识别癌细胞，但无法激活或倍增足够数量以有效攻击肿瘤。在这些情况下，工程 T 细胞受体 (TCR) 疗法通常是最佳选择。

与其他类型的过继细胞疗法一样，工程 TCR 疗法涉及从患者体内收集 T 细胞。然而，医生并没有激活和增加现有 T 细胞的数量，而是用新的受体来增强这些细胞，以识别和靶向特定癌症的抗原。

工程化 TCR 疗法使医生能够根据患者的肿瘤和所需的特定 T 细胞确定最佳靶点。这个过程可以实现更加个性化的治疗，并可能增加积极的结果。

自然杀伤 (NK) 细胞疗法

自然杀伤细胞疗法是细胞免疫疗法的最新发展。与 T 细胞不同，NK 细胞不具有抗原特异性 T 细胞受体。相反，种系编码受体控制 NK 细胞并使它们能够感知环境。

因此，NK 细胞不需要预先刺激即可攻击和杀死癌细胞。此外，多项临床试验的结果表明，许多患者对 NK 细胞疗法的耐受性良好，这意味着对于某些人来说，NK 细胞疗法可能是 T 细胞疗法的更安全的替代方案。

早期临床研究已经在 NK 细胞过继转移治疗多发性骨髓瘤和某些淋巴瘤方面取得了有希望的发现。基因工程技术的进步和 CAR T 细胞疗法的发展引发了临床对为 NK 细胞配备 CAR 的兴趣，这将进一步提高其抗癌能力。

肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法

有多种因素可以抑制 T 细胞杀死癌细胞的能力。为了让 T 细胞消灭癌细胞，它们必须首先被激活。一旦被激活，它们必须保持这种状态足够长的时间，以便身体产生抗肿瘤反应。当免疫系统因癌症而减弱时，这一过程可能会受到阻碍。另一个潜在的障碍是免疫系统中的 T 细胞太少，无法有效激活。

TIL 疗法旨在纠正这些问题。医生从患者体内提取并分离出已经与癌细胞相互作用的天然 T 细胞。然后医生激活这些细胞并扩大它们的数量。激活的T细胞重新进入体内识别并攻击肿瘤。

过继细胞治疗的目标

许多临床试验试图通过研究不同过继细胞疗法对特定细胞受体的作用来确定其最合适的用途。截至 2024 年初，细胞免疫疗法已获得 FDA 批准 美国食品药品监督管理局（FDA） 重点关注两个目标：

B 细胞成熟抗原 (BCMA)

BCMA 是一种天然存在的信号受体，有助于调节 B 细胞生长。这种抗原通常存在于淋巴瘤或多发性骨髓瘤细胞中。 BCMA 可能会导致癌细胞生长更快、寿命更长。

BCMA CAR T 细胞疗法针对该抗原来破坏癌细胞。 BCMA 抗原还提供了一个用于监测细胞治疗反应的标记物，使临床医生能够测量治疗的有效性。

BCMA 靶向治疗可以提高患者的生存率 多发性骨髓瘤，因为这种癌症起源于B细胞。

CD19

这种 B 细胞受体在 B 细胞的发育、生长和行为中发挥着重要作用。 CD19 受体通常存在于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤细胞中，这使得 CD19 靶向细胞疗法成为治疗这些血癌的合理选择。

截至 2024 年初，过继细胞疗法的其他目标尚未获得 FDA 批准，但正在临床试验中进行评估，包括：  

• 该受体通常存在于成熟 B 细胞的表面，通常在白血病和淋巴瘤细胞中发现。
• CD30， 当某些免疫细胞被激活时可能存在，并且通常在白血病和淋巴瘤中表达。
• 这种受体存在于许多白血病细胞上。
• 自然杀伤免疫细胞和神经元含有这种蛋白质。
• 这种免疫细胞受体也称为 IL-3R，通常由白血病和淋巴瘤细胞表达，有助于细胞生长和分化。
• 这种癌胚抗原通常仅在出生前存在，但它可能出现在癌症患者体内并导致疾病进展。
• 克劳丹 18:2。 这种表面蛋白在某些癌症中的含量可能异常高。
• EBV相关抗原。 这些病毒蛋白存在于被 Epstein-Barr 病毒 (EBV)（一种常见的流感样病毒）感染的癌细胞中。
• 表皮生长因子受体（EGFR）。 EGFR 信号通路调节细胞生长，并且经常在癌症患者中发生突变。
• 该通路在多种细胞功能中发挥作用，并在许多癌症中过度表达。
• 这种表面蛋白被认为支持细胞生长和分裂。
• 人表皮生长因子受体 2 (HER2)。 这种生长因子受体可能在乳腺癌和其他癌症中异常扩增，并可能导致癌症扩散（转移）。
• HPV 相关抗原。 这些病毒蛋白出现在感染人乳头瘤病毒 (HPV) 的癌细胞中，HPV 可能在宫颈癌、肛门癌和头颈癌中发挥作用。
• 黑色素瘤抗原 基因 （MAGE）抗原。 健康成人细胞中黑色素瘤相关抗原被关闭。然而，癌细胞可能会激活它们，在此过程中向免疫系统发出警报。
• 这种蛋白质通常在癌症患者中过度表达，并可能刺激进展。
• 纽约-ESO-1。 这种蛋白质通常只在出生前存在，但可能在癌症患者中出现。
• 前列腺干细胞抗原（PSCA） 在不同细胞类型的表面上检测到，并且可能在前列腺癌中增加。
• 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 是前列腺细胞的表面蛋白。
• 除非存在癌症，否则这种酪氨酸激酶样孤儿受体通常不会在成人中被发现。它可能促进转移并阻止癌细胞死亡。
• 这种蛋白质在白血病和其他癌症患者中的含量高于平均水平，并促进癌症进展。

过继细胞疗法的副作用

与所有癌症治疗一样，过继性细胞疗法可能会引起副作用。具体副作用取决于细胞免疫疗法的类型及其目标。癌症类型及其位置以及患者的整体健康状况也发挥着一定作用。

一般来说，这些副作用源于免疫系统变得过度活跃。它们通常是轻度或中度，但在某些情况下可能更严重，可能包括：

细胞因子释放综合征

有时称为细胞因子风暴，细胞因子释放综合征 (CRS) 可能在 CAR T 细胞治疗期间或之后出现。

细胞因子是帮助 T 细胞发挥功能的化学信使。 CRS 通常在输注后约 20 天内发生，但其发生时间和持续时间很大程度上取决于患者以及用于控制副作用的干预措施。

CRS 的症状通常类似于轻度流感，包括发烧、发冷、头痛、恶心和疲倦。大多数症状是可以治疗的，但患者应尽快寻求治疗。

严重的 CRS 很危险，应立即治疗。严重 CRS 的迹象包括：

• 心率异常快（心动过速）
• 心脏骤停
• 心律失常
• 心脏衰竭
• 肺部氧气流量不足
• 组织供氧不足（缺氧）
• 低血压（通常是由于蛋白质和液体从血管渗漏到附近组织所致）
• 多器官衰竭
• 肾功能不好

神经毒性

神经毒性是过继细胞疗法的另一种严重的潜在副作用，被定义为由于接触有毒物质而导致大脑或周围神经系统的损伤或炎症。虽然大多数神经毒性病例是由于接触铅和汞等物质或家用产品中的化学物质引起的，但在某些情况下，过继性细胞疗法中使用的一些物质也可能对神经系统有毒。

当这些毒素与大脑和神经系统的其他组成部分相互作用时，它们会扰乱神经的功能，并可能损害或破坏神经。神经毒性通常是可逆的，症状会自行缓解，并且没有长期影响。然而，在某些情况下，除非迅速采取干预措施，否则症状可能会危及生命。过继细胞疗法患者如果发现以下任何神经毒性症状，应立即联系医生：

• 抑郁症
• 认知功能减退（精神错乱、谵妄、幻觉）
• 头痛
• 失调
• 四肢瘫痪
• 循环障碍
• 记忆丧失
• 肌肉抽搐
• 四肢麻木、刺痛或无力
• 癫痫发作
• 性功能障碍
• 言语障碍
• 流感样症状
• 视力下降

细胞免疫疗法的未来

随着许多临床试验的进展以及更多的临床试验即将到来，过继性细胞疗法有望取得进一步的进展。考虑以下一些塑造细胞免疫疗法的进展。

体内（体内）细胞工程

虽然细胞免疫疗法代表了真正的医学突破，但仍有一些障碍阻碍其充分发挥潜力。特别是，将工程细胞重新引入患者体内可能会遇到挑战：

• 存活足够长的时间以消灭癌细胞；
• 前往癌症的起源部位与靶细胞接触；和，
• 维持癌症清除所需的特征

在寻求解决这些挑战并努力提高细胞免疫疗法的安全性的过程中，科学家们正在探索包括以下在内的方法：

刺激移植细胞

这项技术涉及操纵宿主和转移的免疫细胞或其微环境，以更好地控制它们在体内的活动。

使用生物材料改进免疫细胞疗法

通过 生物材料，医生可以通过以下方式提高免疫细胞疗法的功效：

• 实现持续刺激
• 结合宿主免疫和过继细胞疗法
• 在恶劣环境中保护分子和细胞成分

采用体内基因修饰

提取免疫细胞并准备​​输注的过程非常耗时。这一障碍促进了对原位基因修饰的研究——就地改变宿主细胞，而不需要将它们从体内移除。

离体细胞工程

大多数免疫细胞治疗工作都涉及离体（体外）细胞工程。以下方法侧重于改进细胞修饰的主要方法：抗原受体工程、宿主细胞基因组工程和治疗有效负载协同工程。

抗原受体工程

• 改进受体电路以提高靶向准确性和安全性；
• 引入结合了 CAR 和 TCR 细胞疗法功能的混合受体；
• 修改 CAR 以防止抗原逃逸时出现的免疫细胞治疗问题。

宿主细胞基因组工程

• 改造免疫细胞基因组（DNA指令）以提高细胞治疗的功效和安全性；
• 能够将 DNA 有针对性地整合到供体细胞的基因组中，以实现更一致、更安全的整合；
• 简化 DNA 传递过程。

治疗有效载荷联合工程

• 探索增强治疗有效负载有效性的方法，包括细胞因子、酶和治疗抗体，例如：
  • 工程化可溶性因子（细胞因子）以在质膜上表达并增加供体细胞上的信号传导；
  • 开发基因开关以微调附件有效负载的生产。

免疫细胞制造是另一个需要改进的领域。提供免疫细胞疗法所需 DNA 的标准方法是通过病毒转导，但医学研究人员现在正在考虑非病毒方法。

最重要的创新之一是 “现成的”免疫细胞。由于血液疾病或癌症可能会削弱免疫系统，从患者体内收集 T 细胞并不总是可行。在这些情况下，患者的细胞可能会出现功能障碍或发生其他变化。相比之下，“现成的”细胞是由健康捐赠者提供的。这种潜在的解决方案不仅可以提高过继细胞疗法的可用性，还可以通过消除分离 T 细胞所需的时间来加快这一过程。

为什么考虑临床试验？

尽管 FDA 已经批准了几种过继细胞疗法，但还有更多正在或即将在临床试验中进行评估。此类试验分为几个阶段，包括：

• 第一阶段： 尽管新药或新疗法已在实验室进行了广泛测试（第 0 阶段），但这一阶段是研究人员首次测试其在人体中的安全性和有效性的阶段。
• 第二阶段： 这些研究决定了治疗的效果和效果。例如，它能消除癌症吗？减缓其增长？提高患者的生活质量？安全性仍然是这些试验的重点。
• 第三阶段： 在此阶段，研究人员生成有关药物或疗法的数据，供 FDA 在决定是否批准该疗法时考虑。
• 第四阶段： 这些研究评估 FDA 批准的治疗方法的长期疗效和安全性。

患者可能不愿意考虑临床试验，因为这些治疗方法还处于实验阶段，未经 FDA 批准。然而，如果更成熟的治疗方法被证明无效，这些治疗方案可能会带来希望并改善预后。

对临床试验心存疑虑的患者应该知道，研究人员遵守严格的规定以保护患者的安全。此外，每位考虑参加临床试验的患者都将在试验开始前参加“知情同意”讨论。在讨论中，研究人员概述了将会发生的情况，包括潜在的好处和已知的可能风险。然后患者可以决定是否愿意参加试验。

此外，每项临床试验都受到机构审查委员会和其他科学专业人员的监督，以确保遵循协议以保证参与者的安全。

各种癌症和血液疾病的临床试验 为符合条件的患者提供额外的治疗选择，试验主办方通常承担大部分或全部治疗费用和相关费用。

RCCA 的血癌治疗

RCCA 的肿瘤学家和血液学家专家随时了解癌症治疗的最新进展，并为患者提供尖端的循证疗法以及 300 多项临床试验。 RCCA 在新泽西州、康涅狄格州、马里兰州和华盛顿特区拥有 22 个以社区为基础、位置便利的治疗中心，因此患者可以在家附近找到富有同情心的全面护理。

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